联合PARP或CHK1抑制剂能够增强PD-L1抗体疗效

尽管免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中大放异彩，但其在SCLC患者中的疗效不尽如人意。近期，MD Anderson的研究者在《Cancer Research》上发表了一篇论著，探索了探索了免疫检查点抑制剂联合DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）通路抑制剂用于SCLC的新治疗策略。

靶向DDR通路，如PARP和检查点抑制剂1（CHK1）是治疗SCLC的一种新策略，已有一些DDR抑制剂被批准用于治疗其他肿瘤（PARP抑制剂）或处于临床研究阶段。

研究者发现，CHK1抑制剂prexaseritib和PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）能够在体内和体外增强肿瘤PD-L1的表达。不仅如此，CHK1抑制剂能够增强PD-L1抗体抗肿瘤免疫疗效。

在动物实验中，prexaseritib联合PD-L1单抗组的10只小鼠，有6只取得完全缓解（CR）的疗效。完成21天的治疗后，在小鼠肿瘤中发现，联合组中CD3+T细胞和CD8+杀伤性T细胞的浸润较对照及PD-L1抗体单药组显著增加，CD44+记忆/效应T细胞也显著增加。提示prexaseritib靶向CHK1联合PD-L1通过增加细胞毒性T细胞的浸润来增强其抗肿瘤免疫反应。

prexaseritib动物实验结果

另一方面，研究者也探索了PARP抑制剂奥拉帕利对PD-L1抗体免疫治疗疗效的作用。研究者采用了同样的方法，发现在SCLC移植瘤小鼠模型中，奥拉帕利联合PD-L1抗体组所有的小鼠在治疗第7天取得肿瘤的完全退缩，并且这一疗效持续到了第80天。

奥拉帕利动物实验结果

不仅如此，研究者选取了自发SCLC转基因小鼠进一步验证这一联合治疗的疗效。之后对于免疫微环境的探索，也发现联合治疗能够增加CD8+T细胞的浸润。此外，奥拉帕利联合PD-L1抗体还能够减少耗竭性T细胞以及调节性T细胞的数目。进一步从免疫微环境的角度解释了其惊人的抗肿瘤疗效。

STING通路在DDR相关细胞因子分泌中的作用

最后，研究者探索了其中的分子机制，发现靶向抑制CHK1或PARP能够激活STING-TBK1-IRF3通路，引起PD-L1和IFNβ的表达。而且，在SCLC中靶向DDR还能够通过STING通路引起CXCL10和CCL5的高表达，招募CD8+T细胞，产生抗肿瘤免疫反应。

研究者的工作验证了DDR抑制剂在免疫调节方面的功能，提示联合PARP或CHK1抑制剂能够增强PD-L1抗体在小细胞肺癌中的疗效，为SCLC免疫治疗提供新的思路。

IMpower150研究亚组分析：

肝转移肺癌患者也能从4药方案中获益

对于未接受过化疗的非鳞非小细胞肺癌患者，IMpower150研究中atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的4药方案（ABCP）在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的3药方案（BCP）均有显著的提高。

IMpower150是一项随机，开放标签的III期临床研究，在全球26个国家的240个医疗机构中完成。未接受过化疗的非鳞非小细胞肺癌患者被随机分配（1:1:1）至三种治疗方案组，每三周分别接受ABCP、ACP或BCP方案。

其首要终点是OS和研究者评估的PFS。意向治疗（ITT）人群包括既往接受过一种或多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的EGFR突变患者（包括敏感或非敏感突变），以及基线肝转移的患者，ITT人群的总生存期是研究的次要终点。

在ITT人群和基线肝转移人群中，接受ABCP治疗方案较BCP方案相比生存期明显延长。而在EGFR突变人群OS上的获益还需后续的研究数据支持。

PI3K抑制剂治疗实体瘤，临床研究结果失败

PI3K通路在多种肿瘤中发生了突变和异常激活，并在肿瘤细胞增殖和存活中发挥重要作用，使其成为理想的治疗靶点。然而，直到目前PI3K抑制剂在治疗实体瘤的临床研究数据均让人大失所望。近日，《Cancer Research》刊登了一篇综述，总结了目前限制PI3K抑制剂疗效的因素，并提出相关的解决策略。

目前临床研究对于潜在获益的人群选择不够精准，并非所有PI3CA突变患者都能从PI3K抑制剂中获益。比如，一项Ib期ER+/HER2-晚期乳腺癌研究显示PIK3CA最常见的突变类型H1047R比起其他突变类型似乎更能从alpelisib获益，但是这一结果并没有得到III期临床研究SOLAR-1的支持。而对一些陆续被验证的敏感突变，如PIK3CAC2结构域突变，临床研究中筛选患者的测序深度并不能检测到。

抑制PI3K通路后肿瘤细胞能够代偿性的启动旁路信号通路来活化下游分子，如RTK信号通路的活化导致耐药。因此，合理的联合治疗可能能从这一角度延长患者的疗效。目前，已有PI3K抑制剂联合靶向RTK信号分子IGF1R或HER3的单抗进入临床研究阶段，但是，两者累加的毒性是考验研究者的一大难题。

抑制PI3K后会引起胰岛素生成的增加。PI3Kp110α异构酶和AKT2通过胰岛素介导葡萄糖转运体（GLUT）转运至细胞膜，引起肌肉、肝脏和脂肪细胞对葡萄糖的摄取升高。靶向抑制PI3K后，脂肪和肌肉对糖的摄取降低，导致肝脏中糖原的堆积。长期使用可能会导致胰岛素抵抗甚至引起2型糖尿病。PI3K联合SGLT2抑制剂并且采用生酮饮食在临床前研究中不光阻止了胰岛素的反馈升高，还增加了抗肿瘤的疗效。

胰岛素反馈限制了PI3K抑制剂的抗肿瘤疗效

药物相关毒性限制了PI3K抑制剂的持续使用。泛PI3K抑制剂的使用会出现一些剂量依赖性毒副反应，如皮疹、乏力、血糖升高和腹泻等。除此之外，目前也缺乏PIK3CA突变特异性的抑制剂。

PI3K抑制剂的临床困境和可能的解决方法

尽管PI3K抑制剂在实体瘤中仅有中等的临床疗效，但人们对可能限制其成功的因素有了越来越多的了解。改善药物相关毒性，探索PI3K抑制剂联合治疗策略，开发突变特异性的PI3K抑制剂以及筛选更能获益的患者，应该能使这一靶向药物在实体瘤中取得更好的疗效。