免疫细胞新发现B细胞是治疗癌细胞的关键
2020-03-18
兵无常势，水无常形。抗癌战场的复杂程度，估计把从古至今大大小小的战争加在一起都赶不上，一种癌症，一个亚型，甚至多一个基因突变，就是全新的天地。
一套招数用到老，肯定是不行的。进入了免疫治疗时代，医生们更得“运用之妙，存乎一心”，既要把现有的成功方案用好，还要在它们的基础上，不断追寻治疗效果的最大化。
《细胞》杂志，一项最新的研究成果，就为三阴性乳腺癌的免疫治疗指引了新的方向。
北卡罗来纳大学的研究团队发现，在三阴性乳腺癌中，被免疫检查点抑制剂激活的滤泡辅助性T细胞，会调节B细胞产生抗体，这些抗体对免疫治疗的疗效至关重要！研究同时还为三阴性乳腺癌的研究，建立了更科学的动物模型。
三阴性乳腺癌难度极大
在乳腺癌的四大亚型当中，三阴性乳腺癌现在不仅是最致命的，也是攻坚难度最大的。内分泌治疗和HER2靶向药用不上，治疗方案长期停留在化疗时代，转移性晚期患者的4年生存率，仅仅只有11%。
免疫细胞能不能治疗呢？
专啃硬骨头的免疫治疗，也算是寄托“全村的希望”了。IMpassion130试验的结果被公布，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇的治疗，成为了最先破冰的勇者。
不过从试验数据来看，这套免疫+化疗的联合方案，获益主要集中在PD-L1阳性的患者身上，这也是最终被FDA批准的适应症范围。但只靠一个PD-L1检测做选择，肯定会漏掉一些同样能从免疫治疗中获益的患者。
免疫细胞治疗发现
缺数据，从实验中找就是了。北卡罗来纳大学的研究团队决定做一下深挖，先验证TMB的价值，如果能搂草打兔子，找到新的标记物就更好了。
但初步实验却显示，在现有的三阴性乳腺癌小鼠模型上，免疫治疗的客观缓解率只有14%，还不到临床试验的四分之一！这可实在奇怪了，一般都是动物实验的数据到人体临床打折扣，这怎么反着来的？
研究团队比较了数据，发现过往使用的小鼠三阴性乳腺癌细胞系的TMB水平，其实要比人体上的癌细胞低很多，免疫治疗找不到新抗原，才无从下手。也许三阴性乳腺癌长年缺少新疗法，就是因为旧的细胞系不合适吧。
没办法，从基础做起吧。重新建立TMB更贴近人体水平的小鼠癌细胞系之后，研究团队才看到了免疫治疗的好效果。为了寻找其它的标记物，研究团队就做了个基因测序，分析响应免疫治疗的肿瘤，存在怎样的基因特征。
测序显示的一大特征，是CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫激活，这并不稀奇。另一特征：B细胞/T细胞/IgG共调控基因（B Cell/T Cell co-cluster）的显著上调。这种特征，还出现在了几项临床试验的患者测序结果中。
免疫抗肿瘤的T细胞
都知道抗肿瘤免疫是T细胞主导的，B细胞来此何干呢？为什么又会是共调控基因表达上调呢？要搞清楚这些，得先知道免疫细胞们的来路。
单细胞测序的结果显示，随着CD8+T细胞在免疫治疗前后一起扩增的B细胞，基因表达特征与产生抗体的浆细胞类似，而扩增的CD4+辅助性T细胞，亚型则是以滤泡辅助性T细胞为主。
B细胞从何而来
B细胞和滤泡辅助性T细胞，此前都算是在免疫治疗中不被重视的角色。前段时间，奇点糕们给1型正过名，这次会不会也是一样的剧情呢？
选择性抑制不同类型免疫细胞，就能弄清楚它们各自的作用了。研究团队用相应单抗进行的实验显示，抑制掉滤泡辅助性T细胞或者B细胞的影响，比直接抑制CD8+T细胞更大，抗肿瘤免疫应答可能完全消失！
单抗抑制CD4/CD8/CD19或20，分别对应抑制滤泡调节性T细胞/CD8+T细胞/B细胞的功能，对比不治疗和免疫治疗，就能看出影响差异了
进一步的实验，让研究团队理清了整个免疫应答的过程：三阴性乳腺癌中，原本有大量抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞，在免疫检查点抑制剂的作用下，弱势的滤泡辅助性T细胞翻身当了主人，这当中白介素21（IL-21）是关键的信号分子。
滤泡辅助性T细胞会发挥激活B细胞的作用，并且让它们发生类别转换，趋向浆细胞的功能，生成IgG抗体，这就和前面的基因表达改变吻合。
而如果抑制了B细胞生成这些抗体，免疫治疗的效果就会严重受限啦，这也是首次有研究证实，B细胞的生成抗体，对抗肿瘤免疫应答起着关键的作用。
这次的研究一方面是给B细胞和滤泡辅助性T细胞正了名，再次强调了免疫治疗里，免疫细胞“一个都不能少”的特点。开发激活B细胞，或者是促进抗体生成的手段，说不定就能走出一条免疫治疗的新路。
另外一方面，研究团队找到的基因特征和IL-21，都可以作为后续指导乳腺癌免疫治疗的生化标记物。可别小看生化标记物的应用，要知道在三阴性乳腺癌上，免疫治疗的破冰才刚刚开了个头呢。
