重症治疗-急性梗阻性化脓性胆管炎治疗方法

2021-03-22

重症胆管炎又称急性梗阻性化脓性胆管炎，起病急，病情发展迅速，具有较高的病死率（尤其在高龄患者中）。常因胆道良性疾病如胆道结石或胆道恶性肿瘤所致，淤积的胆汁发生感染化脓时，胆道内压力不断升高，胆汁中微生物或内毒素反流入血，从而引起全身炎症反应。如何快速识别和诊断急性胆管炎，并进一步确定严重程度，迅速给予抗感染治疗和选择合适的方法进行胆道引流，在提高重症胆管炎的诊疗效率，阻止病情进展恶化，改善患者的预后中具有非常重要的意义。

1 诊断标准及手段

如何快速诊断重症胆管炎，研究认为早期诊断是重症胆管炎预后的重要预测指标。本病除有急性胆管炎的Charcot三联征外，还可有休克、神经中枢系统受抑制的表现，即Reynolds五联征。尽管Charcot三联征具有很高的特异度，但敏感度低至21.2%~26.4%。根据东京指南（TG）18/TG13诊断标准，如果患者出现全身性炎症（必须存在），胆汁淤积和胆管病变（根据影像学检查发现）的3种病理表现，则可以诊断为急性胆管炎。其中，全身炎症反应包括发热和（或）寒战；WBC水平异常，血清C反应蛋白水平升高以及其他炎症指标的变化。胆汁淤积包括黄疸和肝功能异常（血清ALP、GGT、AST和ALT水平升高）。胆管病变包括胆道扩张和影像学病因学证据（狭窄、结石、支架等）。其他有助于诊断急性胆管炎的因素包括：腹痛（右上腹或上腹部）和胆道疾病史（如胆结石），既往胆道手术和胆道支架置入。在TG18中，重症胆管炎定义是至少在以下任何器官、系统中与功能障碍发作有关的急性胆管炎：

（1）心血管功能障碍（低血压，要求多巴胺≥5 μg·kg-1·min-1，或任何剂量的去甲肾上腺素）；

（2）神经功能障碍，即意识障碍；

（3）呼吸功能不全（PaO2/FiO2值<300）；

（4）肾功能不全（少尿，血清肌酐> 2.0 mg/dl）；

（5）肝功能不全（PT-INR>1.5）；

（6）凝血异常（PLT<100 000/mm）。

随着影像学技术的不断发展和更新，目前适合辅助诊断的技术有超声、CT、MRI、磁共振胰胆管造影（MRCP）。经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）是为了治疗（引流）而进行的，但不适合作为诊断的首选。有研究表明，在采用腹部超声确定病因的梗阻性黄疸患者中，胆管结石的诊断敏感度和特异度分别为100％和89％，胆管癌的诊断敏感度和特异度分别为98.78％和83.33％。重症胆管炎的诊断首选腹部超声，具有最小的侵入性，广泛的可用性、便利性和成本效益。CT检查不受肠道气体的影响，可以清楚地识别胆管扩张，并有助于更好地诊断胆道狭窄的原因（例如胆管癌、胰腺癌或硬化性胆管炎）。

CT成像还可用于诊断局部并发症（例如肝脓肿或门静脉血栓形成）。在临床环境中，当患者出现急性腹痛时，由于CT可以对广阔的区域成像，因此通常在腹部超声检查之前开展CT检查，有助于排除其他疾病。尽管MRI/MRCP是具有足够诊断能力的客观成像方法，但是出于可用性和便利性的考虑，通常不作为首选检查方法。MRCP具有最佳的诊断能力，MRI/MRCP对良性和恶性胆道疾病的诊断准确率均为98％， CT检查分别为8286％和91.43％，腹部超声均为88％。

因此，当腹部超声或CT不能明确诊断时，建议行MRI/MRCP检查。最新研究表明，动态CT早期肝实质中的瞬时超衰减差异以及动态MRI早期肝实质中的瞬时异质增强可能为急重症胆管炎提供特定的影像学发现。

重症胆管炎严重时发生脓毒症，常导致多器官功能衰竭。最近有4项研究提示，降钙素原与急性胆管炎的严重程度相关，重症胆管炎患者的降钙素原水平明显高于轻度胆管炎患者，降钙素原预测重症胆管炎的最佳cut-off值为2.2 ng/ml（敏感度=0.97，特异度=073，准确度=0.77）。血清高密度脂蛋白及Alb水平可用于评估急性胆管炎的严重程度，其在重症胆管炎患者中明显降低。

2 重症胆管炎的初步处理及处理流程

对怀疑患有重症胆管炎的患者，立即测量生命体征，评估情况是否紧急。立即进行呼吸循环支持，无需明确诊断。同时询问病史，腹部体格检查，完善实验室及影像学检查，然后根据重症胆管炎的诊断标准进行初步评估。通过初步治疗和呼吸/循环支持改善患者的总体状况后，一旦诊断明确应尽快进行胆道引流，有多项研究指出胆道引流的时机最好在入院后6 h内完成，能够显著降低患者的病死率。初步治疗主要包括补液、抗感染、止痛等对症治疗。止痛治疗是必要的。在一项临床随机对照试验中，盐酸吗啡和安慰剂对诊断准确率的影响并无显著性差异。镇痛药应在早期积极使用。阿片类镇痛药（例如盐酸吗啡）与其他类似的药物（例如非阿片类镇痛药和喷他佐辛）会使Oddi括约肌收缩，这可能会升高胆道压力，因此必须谨慎使用。

重症胆管炎是胆管严重感染导致脓毒症，从而引起器官功能损害的胆管炎症。在TG18严重性评估标准中，如果满足以下任何1项标准，则诊断为重症胆管炎：心血管功能障碍（要求每分钟使用多巴胺≥5 μg/kg或去甲肾上腺素）；神经系统功能障碍（意识障碍）；呼吸功能障碍（PaO2 / FiO2值<300）；肾功能不全（尿少或血清肌酐>2.0 mg/dl）；肝功能不全（PT-INR>1.5）或凝血功能障碍（PLT<104 /μl）。研究指出，PT-INR>1.5等器官功能障碍和血清Alb<28 g/L是重症胆管炎高死亡率的重要预测因素。但是，在非重症胆管炎中，手术时机和临床结局没有关系。因此，必须明确重症胆管炎的诊断标准，根据预后指标评判选择最佳手术时机。

由于患者的病情可能迅速恶化，出现例如休克（低血压）、意识障碍、急性呼吸困难、急性肾功能不全、肝功能不全或弥散性血管内凝血，因此必须做出迅速的反应，包括适当的呼吸/循环管理（气管插管，然后进行人工通气和使用升血压药物）。在通过初始治疗和呼吸、循环支持改善病情后，如果需要针对潜在病因的治疗，应尽快进行内镜或经皮经肝穿刺胆道引流（PTCD）。若受就诊医院条件的限制，需要紧急胆道引流和重症监护的患者应立即转移到上级医院。

对于重度胆管炎并发弥散性血管内凝血，可考虑使用重组人可溶性血栓调节蛋白。最新研究中指出，重组人可溶性血栓调节蛋白治疗可能对改善重症急性胆管炎患者的弥散性血管内凝血和存活率有积极影响。

多学科协作诊疗（MDT）管理模式是最大限度的整合多学科资源，开展跨学科协作，有助于提高疗效及诊治水平。应打造以肝胆外科、外科重症监护室、放射科、专科护理团队等专业人员组成的MDT团队，建立重症胆管炎诊疗一站式流程，提高危重症胆管炎的诊疗效率，把握手术时机，阻止病情进展恶化，降低术后并发症。有研究指出，MDT模式能够有效降低普外科危重症患者的炎症水平及氧化应激物水平，提高机体抗氧化能力，减少各项并发症，为患者提供合理的个体化治疗方案, 并提高患者依从性，促进患者恢复，改善患者生活质量。

3 抗生素治疗的重要性

急性胆管炎抗菌治疗的主要目标是限制全身性脓毒症反应和局部炎症，防止浅表伤口，筋膜或器官空间的手术部位感染，并防止肝脓肿的形成。抗感染是治疗的第一步，对于合并感染性休克的患者，应在入院后1 h内进行抗菌治疗。在胆汁的细菌培养中，最常见的是大肠埃希菌（占31%~44%）。近年许多研究探讨了大肠杆菌的耐药性，特别是产广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶的肠杆菌，对经验性治疗产生了重要影响。在选择经验性抗菌疗法时，应特别注意产生β-内酰胺酶和碳青霉烯酶的细菌的发生率。所有重症胆管炎的患者均应送胆汁培养，其革兰阴性杆菌阳性率在28%~93%。缺乏临床试验证明血培养对胆管炎患者带来的益处，目前仍具有争议，只有在严重感染需要调整治疗方案时才进行血培养。

2010年美国外科感染学会、感染病学会指南建议，不要针对社区获得性腹腔内感染进行常规血液培养，因为血培养结果不会改变结局。关于多重耐药菌已经有很多报道，抗生素的耐药性已经引起很多社会的关注，应强调并实施抗菌素应用管理。随着社区中产β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯杆菌数量的增加，根据胆管炎的严重程度选择抗生素已受到质疑。既往指南建议，如果超过10％~20％的大肠杆菌分离株具有抗药性，抗感染治疗应经验性覆盖，直到药敏结果得出敏感的抗生素。

重症胆管炎的患者在初始抗感染治疗中应覆盖铜绿假单胞菌。近年研究显示，急性胆管炎患者血培养中铜绿假单胞菌的阳性率为1.1%~3.1%，胆汁培养阳性率为2.5%~3.6%，铜绿假单胞菌是一种已知的致病性致病菌，在重症胆管炎患者中抗感染治疗时未覆盖，可能增加病死率。肠球菌是重症胆管炎患者中另一重要病原体，无论是粪肠球菌还是屎肠球菌，万古霉素是经验性治疗的首选药物。如果已知耐万古霉素的肠球菌定植在患者中，先前的治疗包括万古霉素和（或）该生物体在社区中很常见，则建议使用利奈唑胺或达托霉素。如果患者存在胆肠吻合术，则应进行抗厌氧治疗，如头孢哌酮/舒巴坦具有足够的抗厌氧活性。根据药敏实验结果对β-内酰胺过敏的患者，建议使用氟喹诺酮类药物。

需注意的是许多产生广谱β-内酰胺酶的革兰阴性菌对氟喹诺酮耐药。产生广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌对碳青霉烯和替加环素高度敏感，对于多重耐药菌（高度耐药克雷伯杆菌和耐碳青霉烯类大肠杆菌），多黏菌素类抗生素有效，但其毒性较大，副作用较多。

4 胆道引流的技术与标准

所有重症胆管炎的患者均应行胆道引流术。目前，胆道引流技术包括外科手术、内镜引导下胆道引流、内镜超声引导下胆道引流（EUS-BD）和PTCD。对于重症胆管炎的患者，无论良性还是恶性，内镜引导下胆道引流都是胆管炎胆道引流的“金标准”技术，在重症胆管炎患者中疗效确定。作为一种微创引流方法，内镜引导下胆道引流相比PTCD而言，疼痛更轻，避免了出血、胆汁漏、皮肤伤口感染等并发症。在上消化道阻塞无法接近乳头或者选择性胆管插管困难时，PTCD可作为补救办法。最新研究提出，EUS-BD可作为一种新技术在ERCP失败后进行胆汁引流，在随机对照试验和荟萃分析的结果中，比较了EUS-BD与PTCD作为另一种引流技术，技术成功率和临床成功率大致相同，为90%~100％，可作为ERCP插管失败后一种有效的挽救生命的内窥镜胆管减压手术，可缩短手术时间并预防ERCP术后胰腺炎，特别是在急性梗阻性化脓性胆管炎引起的败血症患者中。PTCD不良事件（如术后出血、胆管炎和胆汁渗漏）的发生率高于EUS-BD。但国内EUS未大量开展，许多中心技术仍不成熟。在危重的胆管结石患者中进行外科引流术时，应避免长时间操作，建议采用简单的操作方法，例如无胆总管切开取石的T形管放置。目前，由于ERCP技术成熟，外科引流术选择极少。

内镜引导下胆道引流的方法分为2种类型：

（1）内镜鼻胆管引流术（ENBD），用于外部引流；

（2）内镜胆管支架置入术（EBS），用于内部引流。在临床随机对照试验中，两者临床背景无显著性差异。

在2018年东京指南中，技术成功率、临床成功率、不良事件发生率、再干预率也无显著性差异。ENBD管造成的不适感，尤其在老年患者中，容易自行拔管，EBS作为内引流技术，一般不会造成不适及胆汁的丢失；但是，对于脓性胆汁，ENBD管有利于监测和冲洗胆汁。

回顾性研究表明，在肝门部胆管癌患者中，EBS支架置入比ENBD管更换频繁，ENBD可能更适合因肝门胆管阻塞而导致的胆管炎患者。在实际选择时需根据病因、胆汁的属性、患者的喜好来综合评定。在胆总管结石所致的重症胆管炎中，内镜下十二指肠乳头括约肌切开术（EST）不仅可以实现引流，而且可以一次去除胆管结石，尤其是胆总管巨大结石导致的重症胆管炎患者。有研究显示，内镜下乳头切开术+胆总管巨大结石激光碎石术+取石术治疗老年急性梗阻化脓性胆管炎，可作为胆总管巨大结石首选治疗方法，大部分患者不需要外科手术。然而，由于EST引起的并发症（例如出血），其在急性胆管炎患者中的疗效和安全性仍存在争议。急性胆管炎是EST后出血的危险因素之一，尤其应避免在患有重度胆管炎并发凝血功能障碍或正在使用抗凝药物的患者中选择EST。内镜下乳头球囊扩张术（EPBD）通常代替EST用于清除胆管结石，但是其成功率低，并且容易诱发胰腺炎。由于EPBD旨在保持Oddi括约肌的功能，因此无胆道引流的EPBD治疗急性胆管炎是禁忌。对于凝血功能障碍或抗凝的患者，建议行胆道支架置入术。

对于胆道解剖结构改变的重症胆管炎患者，如胆肠吻合术后的患者，与PTCD或EUS-BD相比，球囊肠镜辅助ERCP（BE-ERCP）具有低侵入性和高安全性，其可同期解决胆管结石或吻合口狭窄。但技术难度大，操作困难，需经验丰富的内镜检查专家进行球囊肠镜检查和ERCP手术。在Roux-en-Y胆肠吻合术后的患者中，选择性胆管插管难以获得良好的视野，内窥镜以十二指肠下角前进并移至后屈位置的技术对于获得更好的视野很有帮助。经鼻内镜胆道引流对于先前经历过EST的重症胆管炎患者可能有效，在外科重症监护室内完成，无需透视。

5 关于后续

总之，应依据重症胆管炎患者早期通畅引流胆道的基本治疗原则，结合患者全身情况及多学科检测指标，规范重症胆管炎的MDT多学科诊疗流程，实现重症胆管炎患者的规范化、个体化管理。随着外科微创、内镜技术及MDT多学科诊疗的不断发展，将会进一步提升我国重症胆管炎的诊疗水平，改善患者的预后。